Білірубін

Білірубі́н (нім. Bilirubin, від лат. bilis — жовч і ruber — червоний) — жовчний пігмент, продукт хімічних пeрeтворeнь у молeкулі гeмоглобіну.

Зміст

1 Історична довідка
2 Характеристика
3 Метаболізм
4 Патологія
5 Література
6 Автор ВУЕ

Історична довідка

У Давній Греції Гіппократ розмірковував про роль жовчі серед рідин організму, зв’язок між жовтою та чорною жовчю.

Р. Л. К. Вірхов і його колеги 1847 виділили кристали білірубіну з гематом і припустили його походження з крові.

1864 білірубін кристалізували з жовчних каменів великої рогатої худоби.

У 1930-х білірубін досліджував і в 1944 синтезував його Г. Фішер.

Гематолог і генетик І. М. Лондон (1918–2018; США) та його співробітники з Колумбійського університету 1950 продемонстрували ендогенне утворення білірубіну з гемоглобіну.

Характеристика

Формула

Хімічна формула — C₃₃H₃₆O₆N₄. Молекулярна маса — 584,68.

Структурна формула білірубіну

Вироблення

Вироблення білірубіну з гему відбувається переважно у селезінці (макрофаги) і печінці (Купфера клітини), але також і по всьому тілу макрофагами та клітинами ниркових канальців. Клітини, які виконують цю роботу, відомі під спільною назвою ретикулоендотеліальної системи.

У дорослих осіб 80% добової продукції білірубіну, який міститься у печінці, селезінці або кістковому мозку, виробляється внаслідок розщеплення гемоглобіну, що вивільняється під час розпаду еритроцитів. Решту 20% продукції білірубіну забезпечує печінковий катаболізм гемопротеїнів та вільний гем неефективного еритропоезу в кістковому мозку.

Фізико-хімічні властивості

Білірубін — це коричневі кристали ромбічної форми. Нерозчинний у воді, важко розчинний у діетиловому етері, гліцерині, етанолі. Розчинний у бензені, хлороформі, хлорбензені та розведених розчинах лугів.

Метаболізм

Білірубін є продуктом катаболізму гемоглобіну еритроцитів та частково — інших гемовмісних білків. Руйнування еритроцитів та розщеплення гемоглобіну, який становить 90–95 % їхнього сухого залишку, відбувається в клітинах ретикулоендотеліальної системи органів і тканин людини — селезінці (переважно), купферовських клітинах печінки, кістковому мозку, гістіоцитах сполучної тканини.

Протягом доби у людини масою 70 кг обмінюється (розщеплюється та синтезується знову) близько 6 г гемоглобіну. Щодня в людському організмі утворюється приблизно 300 мг білірубіну (зокрема 80 % зі старих еритроцитів). Гем метаболізується в білівердин (за допомогою ферменту гемоксигенази), потім в білірубін (за допомогою ферменту білівердинредуктази) всередині макрофагів.

Розрізняють прямий (зв’язаний, або кон’югований) і непрямий (вільний, або незв’язаний) білірубін. Під час розпаду гемоглобіну спочатку утворюється вільний білірубін. Він практично не розчиняється у воді, ліпофільний, тому легко розчиняється в ліпідах мембран, проникаючи в мембрани мітохондрій, і може порушувати процеси обміну речовин у клітинах (мембранотоксичність).

Вільний білірубін особливо високотоксичний для клітин головного мозку. Тому відбувається детоксикація такого білірубіну: вільний білірубін у комплексі з альбуміном транспортується із селезінки в печінку, де перетворюється на водорозчинну (і менш токсичну) форму — глюкуронід білірубіну. Цей процес відбувається в мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів. У процесі взаємодії білірубіну з уридиндифосфоглюкуроновою кислотою, або УДФГК (активна форма кислоти глюкуронової, яка забезпечує знешкодження в печінці токсичних сполук ендо- та екзогенного походження) утворюються моно- та диглюкуроніди білірубіну:

[math]\ce{білірубін + 2УДФГК -> білірубін-диглюкуронід + 2УДФ}[/math]

Ця реакція каталізується (див. Каталіз) ферментом уридиндифосфоглюкуронілтрансферазою. У результаті утворюється кон’югований (або прямий), водорозчинний, менш токсичний білірубін. Він активно екскретується в жовч у формі диглюкуронідів (сполуки, що утворюються в результаті приєднання двох молекул кислоти глюкуронової). За наявності порушень ферментативних властивостей гепатоцитів (паренхіматозної жовтяниці) у крові хворих накопичуються переважно моноглюкуроніди (сполуки, що утворюються в результаті приєднання однієї молекули кислоти глюкуронової) білірубіну. Такий білірубін виділяється з жовчю через систему жовчних капілярів та проток у кишку дванадцятипалу. Під час транспортування в товстий кишечник білірубін перетворюється на безбарвний продукт — уробіліноген (формується під дією фермента білірубінредуктази). Більша частина уробіліногену далі відновлюється до стеркобіліногену (білірубіновий метаболіт, який утворюється в кишечнику в результаті дії кишкових бактерій) та виводиться з калом [повітря окислює стеркобіліноген до стеркобіліну (кінцевий продукт катаболізму гема), що надає калу характерного коричневого кольору].

Основна кількість продуктів перетворення білірубіну в кишківнику — 200–300 мг/добу, або близько 95% усіх тетрапірольних сполук (до складу входять чотири пірольних кільця, див. у статті Пірол) виводиться з організму людини у складі калових мас. Водночас частина відновленого білірубіну з кишківнику всмоктується в кров, із кров’ю надходить у печінку і знову виділяється з жовчю. Менша частина, оминаючи печінку, у вигляді уробіліногену виводиться через нирки із сечею (4 мг/ добу). Уробіліноген під впливом світла й повітря перетворюється на уробілін, який є основним компонентом солом’яно-жовтого кольору сечі.

Патологія

Рівні сироваткового білірубіну ростуть тоді, коли його продукція перевищує його метаболізм і виведення з організму. Перевищення концентрації загального білірубіну у сироватці крові людини понад 2–4 мг % (27–34 мкмоль/л) проявляється характерною жовтуватістю шкіри та слизових оболонок (особливо склер очного яблука) і позначається як жовтяниця. За перевищення норми вдвічі жовтіють насамперед склери, м’яке піднебіння, згодом — уся шкіра. За яскраво вираженої гіпербілірубінемії (стан людини, який супроводжується підвищеним рівнем білірубіну або продуктів розпаду еритроцитів в крові) через масивне відкладання в тканинах майже всі органи забарвлюються у жовтий колір.

Залежно від причин і видів підвищеного білірубіну, можуть з’являтися й інші клінічні ознаки. Причинами виникнення гіпербілірубінемії та розвитку жовтяниць є надмірне утворення білірубіну в організмі, пошкодження печінки з порушенням її детоксикаційної та екскреторної (див. Екскреція) функцій або наявність механічних перешкод у системі жовчовивідних шляхів, що протидіють нормальному виведенню жовчі в кишківник.

У новонароджених (немовлят) підвищення рівня білірубіну є фізіологічним явищем через розпад фетального (ембріонального) гемоглобіну, печінка ще недостатньо функціонує і виділення не є достатнім (до 30-го тижня вагітності активність ферменту глюкорунілтрансферази, який каталізує перетворення непрямого білірубіну в прямий, становить 0,1 % норми для дорослих, у доношеної дитини — 1%). Цією особливістю пояснюють жовтяницю новонароджених, яку спостерігають у 60 % здорових дітей.

Література

Bonnett R., Davies J., Hursthouse M. Structure of Bilirubin // Nature. 1976. № 262 (5566). P. 326–328. URL: https://www.nature.com/articles/262326a0
Pirone C., Quirke J., Priestap H. et al. Animal Pigment Bilirubin Discovered in Plants // Journal of the American Chemical Society. 2009. № 131 (8). P. 1–3. URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2880647/
Гірич М. С., Кургузова Н. І., Божков А. І. Зміни вмісту білірубіну та сечової кислоти в сироватці крові молодих і старих щурів під час циклічного режиму годування // Медична хімія. 2014. Т. 16. № 3. С. 12–15.
Naik P. Essentials of Biochemistry. 2nd ed. New Dehli : Jaypee Brothers Medical Publishers, 2017. 506 p.
Bilirubin // The American Chemical Society. 2017. URL: https://www.acs.org/molecule-of-the-week/archive/b/bilirubin.html